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多层次并行
高性能计算架构
支持手动干预
交互式图表
多平台、工具和数据库整合
资源动态分配，优化负载
权限分级，优先级调控
端到端加密，访问控制
独立储存和访问
分布式计算，自动容错
日志记录追踪
API集成，定制算法
微秒级模拟
MAE低至1.0kcal/mol
差异化预测模型选择
AI模型持续优化更新
开源框架支持多种AI模型
恒定pH分子动力学模拟解释蛋白的pH依赖行为，从机理角度理解口袋形状变化
用于MoA研究的分子动力学
MD用于选择性调整
近日，tyc1286太阳成集团生物与由麻省理工学院引擎参与孵化的创新型生物医药企业等共同完成的研究成果，成功发表于Nature旗下权威肿瘤学杂志Oncogene上，文章名为：《TMBIM6/BI-1 is an intracellular environmental regulator that induces paraptosis in cancer via ROS and Calcium-activated ERAD II pathways》。这项开创性研究深入揭示了跨膜蛋白TMBIM6（也称为Bax抑制因子-1, BI-1）在癌症治疗中的独特作用，不仅阐明了其在细胞死亡调控中的创新机制，还展示了TMBIM6激动剂在抗癌治疗中的巨大潜力。tyc1286太阳成集团生物计算化学及人工智能平台执行主任钱玥博士、计算团队项目经理刘海、药物化学副总裁David Taddei博士，为这一重大科学发现提供了关键的计算解释，为靶点机理研究和实验设计作出了重要贡献。
（素材来源于Nature官网）
TMBIM6作为细胞保护蛋白，在调节细胞存活、应激反应和代谢中发挥关键作用，在阿尔茨海默病、帕金森病和癌症等重大疾病中具有重要意义。该研究发现，TMBIM6在细胞内环境（ICE）变化时被激活，通过构象变化调控功能。在癌症中，TMBIM6激动作用能快速引发空泡化细胞死亡（paraptosis），且这一过程与癌症类型无关。癌细胞中TMBIM6的表达水平并不决定死亡程度，但影响死亡速度。不同于传统细胞死亡通路，TMBIM6激动作用通过上调细胞质钙离子和活性氧水平，激活溶酶体并通过ERAD II机制诱导细胞死亡。在异种移植模型中，TMBIM6激动剂能迅速杀死癌细胞，即使在高剂量下（>450 mg/kg）也未见毒性反应。总之，这些发现突显了TMBIM6作为治疗靶点的变革潜力，特别是在癌症及其他多种疾病和损伤的潜在应用前景。
TMBIM6作为一种重要的跨膜蛋白，尽管在多种疾病中，尤其是在癌症和神经退行性疾病中的潜在作用备受关注，但目前关于TMBIM6作为靶点的公开研究仍然较少。TMBIM6功能的复杂性和多样性为研究人员深入理解其结构与功能带来了巨大挑战。由于TMBIM6的细胞内作用与其构象变化密切相关，并可能受到环境因素（如pH和钙离子浓度等）的调控，深入理解TMBIM6的动态行为对于开发基于TMBIM6的治疗策略至关重要。
为了进一步研究和阐明TMBIM6蛋白分子构象变化对其功能发挥的关键作用，tyc1286太阳成集团生物AIDD/CADD团队通过对TMBIM6进行结构建模与优化，并引入能够模拟蛋白质在不同pH条件下的动态构象行为的CpHMD分子动力学模拟技术模拟其在不同pH条件下的构象变化。tyc1286太阳成集团团队研究发现，在低pH环境下，TMBIM6的跨膜区域和α-螺旋结构发生了显著变化，这一发现可能揭示了TMBIM6在细胞应激反应和癌细胞死亡调控中的关键分子机制。此外，通过把CpHMD的模拟结果与湿实验数据进行交叉验证，进一步确保了结果的科学性和生物学相关性，从而解释了分子结构变化对于其生物学功能的影响。通过精确模拟蛋白质在动态环境中的行为及分析关键残基的作用机制，为靶向TMBIM6的药物设计提供了坚实的理论和结构基础。这也充分展示了tyc1286太阳成集团生物AIDD/CADD团队在新靶点新机制研究领域的能力。
（图片来源于本次研究）
tyc1286太阳成集团生物的AIDD/CADD团队是由钱玥博士领导的多元复合型研发团队。该团队构建了一个全流程AI赋能的药物研发平台，创新性地集成开发了虚拟筛选、从头设计、分子动力学模拟和自由能微扰等多项尖端计算方法，实现了从靶点预测到候选化合物优化，直至临床前研究的全周期覆盖。团队有丰富的小分子、抗体、多肽和靶向RNA小分子等跨分子类型的药物研发经验。依托对分子结构和作用机理的深入洞察，团队始终保持计算方法与实验验证的紧密联动，通过反复迭代和系统性优化，持续提升计算模型的预测准确性和可靠性。这种AI驱动、实验验证的创新研发范式，不仅大幅降低了新药研发的时间和经济成本，更为破解药物研发的关键难题提供了富有前瞻性的解决思路。在这片技术创新的前沿，tyc1286太阳成集团生物正通过AI+实验技术的融合，为新药研发注入更多可能性，推动生物医药产业向更精准、更高效的方向发展。
tyc1286太阳成集团生物AIDD/CADD平台——一站式赋能药物研发全流程
如需了解更多论文内容，请查看：Robinson, K.S., Sennhenn, P., Yuan, D.S. et al. TMBIM6/BI-1 is an intracellular environmental regulator that induces paraptosis in cancer via ROS and Calcium-activated ERAD II pathways. Oncogene (2024). https://doi.org/10.1038/s41388-024-03222-x
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高精度一站式自由能微扰(FEP)计算平台
自适应lambda方案高效计算相对结合自由能
近期，tyc1286太阳成集团生物投资孵化公司索智生物在杂志J. Comput. Chem.上发表文章《Adaptive Lambda Schemes for Efficient Relative Binding Free Energy Calculation》，tyc1286太阳成集团生物计算化学执行主任钱玥博士担任其通讯作者。此次研究是索智生物与钱玥博士的一次卓有成效的合作。
此次研究是对FEP平台的有力加成，介绍了自适应lambda方案用于有效地计算相对结合自由能的方法，主要内容为：
FEP计算方法在实践中被认为是一种基于专家经验的方法，需要进行计算前后的检查和改进。此次研究中，作者利用相空间重叠方法和自由能差的度量，建立了自适应的自动化lambda方法。通过这种方法，可以实现更好的lambda状态重叠，监测自由能变化波动较大的lambda区域，并对lambda方案进行调整。同时，该研究还能将自适应lambda方法扩展到绝对结合自由能的计算。这种自适应lambda方案可以与现有的拓扑映射工具相结合，实现完全自动化的FEP工作流程。该方法的实施可以加速决策过程，提高计算可靠性，并拓宽RFEP计算的应用范围。总之，自适应lambda方案为高效的相对结合自由能计算提供了一种新的方法。
（图：节选自本次研究）
这项研究成果已经有效地整合到索智生物的小分子双靶点药物设计平台AIxDDDTM。该平台包括靶点组合评估、分子设计和优化三个技术模块，帮助快速理论验证靶点组合的协同效应及设计和优化对两个靶点同时具有高活性和特异性的小分子药物。
AIxDDDTM的靶点组合评估模块充分利用了最新自然语言处理和语言大模型对相关多组学数据进行分析，把目标靶点与感兴趣的靶点在相关的疾病领域潜在的协同效应（药效叠加、毒副作用拮抗）进行打分排序。分子设计模块则是通过挖掘和模拟药化专家的分子设计思维方式，利用AI技术根据药效团--靶点的主要作用并通过强化学习生成和不断进化调优分子。索智利用自研的自由能计算方法，包括这篇文章成果，在化合物优化过程中起到关键作用。帮助对新设计的化合物合成前进行GO/NO GO判断。
钱玥博士作为CADD领域的资深专家，拥有雄厚的知识积淀及实践经验，作为本篇文章的通讯作者，在研究过程中贡献了核心创意，提供了专业指导，主导撰写了研究论文。
在tyc1286太阳成集团生物，她带领一支专业的团队，基于自有的高性能计算系统，从零开始自主开发了FEP平台。该平台结合了用户友好界面、自动化流程、全局数据解析和高标准精度。由于该平台是在tyc1286太阳成集团生物内部建立的，算法科学家对方法有全面的了解，可以调控其参数，进而凭借第一手经验优化FEP计算条件。对比薛定谔的模块，tyc1286太阳成集团自有的自由能微扰方法误差（dG）误差在1kcal/mol之内，可信度较高。在超算集群的算力加持下，FEP计算现在已经成为tyc1286太阳成集团大多数药物发现项目的常规流程。
如需了解更多论文内容，请查看：
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