近年来，多肽类药物已成为创新药物发现与临床前研发中的重要方向。其中，环肽分子（cyclic peptides）因其在分子尺寸与结构特性上介于小分子药物与生物大分子之间，被认为是拓展传统药物化学空间的有力补充。通过合理的分子设计与药物化学优化，环肽分子有望在靶点特异性、构象稳定性以及体内暴露等关键性质之间取得平衡，从而为靶向传统“不可成药”靶点提供新的可能性。已有研究表明，环肽分子能够有效介入蛋白质–蛋白质相互作用（PPI）及与复杂受体结构的结合。随着全球对多肽类研发管线投入的持续增长，环肽正逐步成为药物发现与临床前研究中备受关注的重要方向。
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在tyc1286太阳成集团生物“VivaBioInsights”系列研讨会的最新一期中，商务拓展副总裁SimonBury主持了由化学部执行总监丁克家博士以“环肽类药物发现中的药物化学”为主题的演讲。系统分享了近期以药物化学及结构生物学驱动的环肽药物研发亮点和案例，并全面展示了这一药物领域所面临的机遇与挑战。
该讲座同时体现了tyc1286太阳成集团生物在多肽研发方面的以结构生物学及AI联动的特色服务为核心，从早期筛选，药物化学开发，到ADME/DMPK研究服务在内的一站式药物研发平台。
环肽（Cyclicpeptides）作为一种新兴的药物发现分子类型，可用于攻克传统上的“不可成药”靶点。它们结合了小分子的口服潜力和生物制剂的结构优势，为靶向蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）及复杂受体开辟了新途径。与此同时，环肽的开发仍面临诸多挑战：口服生物利用度难以实现，且必须通过明确的药物化学策略来仔细优化其稳定性和渗透性。
tyc1286太阳成集团生物提供噬菌体展示技术和环肽DNA编码化合物库（DEL）用于多肽和环肽苗头化合物的实体库筛选。tyc1286太阳成集团生物同时提供基于AI的结构预测、序列重设计及从头设计（denovodesign）的环肽类分子的研发方法。在结构鉴定与预测方面，tyc1286太阳成集团生物提供核磁共振、X射线晶体学、分子动力学模拟以及深度学习模型等技术服务。在化学修饰领域，tyc1286太阳成集团化学团队通过多种手段优化环肽的稳定性、渗透性和体内暴露量，包括：N-甲基化扫描，非天然氨基酸引入，骨架及侧链修饰，和双环及三环结构设计等方法。
环孢素A(CyclosporineA)
作为一种天然产物免疫抑制剂，环孢素A展示了高度疏水的环肽仍能实现口服利用度（约30%）。使用不同溶剂所获得的差异性晶体结构解析揭示了其具有环境依赖的构象转换（开放型与封闭型；特定位点酰胺键的顺或反），这为其透膜性和口服生物利用度提供了机理层面的解释。值得注意的是，体外结合力的提升并不一定能转化为细胞活性，且微小的结构变化也可能导致通透性和药代动力学特征的巨大差异。
MK-0616
相比环孢素A，MK-0616是基于药物化学和结构生物学方法开发口服三环肽药物的典范。通过mRNA展示技术获得线性肽苗头化合物后，其开发过程包括：成环、早期肽类SAR（结构-活性关系）扫描（丙氨酸、D-氨基酸、N-甲基化）、侧链/骨干优化，以及在共晶结构指导下进行双环/三环设计。这些修饰在很大程度上保留了大环化合物的结合有效构象。已发表的研究报告指出，通过使用Labrasol促进口服给药并与他汀类药物联合治疗，MK-0616实现了较长的半衰期（35–130小时；生物利用度F%<5%），同时使PCSK9水平降低了80%以上，并使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低了约65%。
上述两个案例分别展示了高口服利用度天然环肽的关键结构和生物化学特征，以及基于结构的药物化学设计如何能够开发高口服生物利用度的非天然环肽药物。
tyc1286太阳成集团生物已建立起涵盖从先导化合物发现（Hitdiscovery）到临床前候选药物（PCC）的多肽药物研发一站式平台。截至目前，tyc1286太阳成集团生物已交付超过82,000个蛋白质结构用于支持基于结构的药物设计，并合成了3,000多种多肽，其中80%以上为天然和非天然的环肽分子。平台整合了DNA编码化合物库（DEL）筛选（包含环肽库）、噬菌体展示、AI辅助多肽设计、自动化学合成、生化分析以及药代动力学（DMPK）研究；并辅以骨架修饰、非天然氨基酸修饰、肽链钉合（Stapling）、聚乙二醇（PEG）/脂质结合，以及先进的分离纯化和分析技术。
正如丁博士所强调的，正是从库构建、计算到合成与分析等一系列方法与工具的整合，才使得规模化的环肽药物发现成为可能。未来，tyc1286太阳成集团生物将继续与全球合作伙伴紧密合作，共同开发环肽这一前沿疗法领域，加速将结构生物学洞察转化为可推进的研发项目。
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