导语
随着双特异性抗体（Bispecifics）、抗体偶联药物（ADCs）、蛋白降解剂以及AI设计的迷你蛋白进入临床，药物发现团队正面对一个全新的瓶颈：这类生物大分子在设计、改造与生产环节具有高度的复杂性，对传统研发流程构成了极大挑战。
单克隆抗体曾引领生物药领域的革命浪潮——截至目前，已有160余款单抗获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，在全球重磅药物的市场份额中更是占据近半壁江山。然而，蛋白质工程正在快速突破传统Y形抗体结构的框架，进入一个更加多样、更具结构创新性的阶段。
截至目前，已有超过200款ADC进入临床阶段，19款双特异性抗体成功获批上市，其2024年全球销售额突破120亿美元。随着FDA在2025年对新分子形式的政策持续放宽，双抗、ADC及新型蛋白类生物药进入临床阶段已经实现常态化。
这一波新兴生物药不仅带来前所未有的结构多样性，也随之带来了全新的挑战。对许多药物发现团队而言，药物研发的瓶颈已从“能想到什么”转向“如何落地生产”。因此，在药物研发中，不仅要找到正确靶点，更要以现实可行的方式，实现这些“突破传统框架”分子的规模化生产。
随着这些药物模态的持续而长足的发展，研发团队正在寻找能够整合蛋白工程、结构–功能分析以及早期可制造性评估的合作伙伴。作为深耕创新药研发前沿的CRO公司，我们相信，随着这些新型分子的不断扩展，行业对双抗、ADC以及其他下一代生物大分子的需求正持续增长，而越来越多具有新结构特性的抗体与缀合分子已经进入早期开发阶段。然而，所有早研团队都面临一个愈发明显的难题：分子复杂性。
近期，公司在BioSpace发表专题文章《Building the Next Generation of Biologics: Inside the Future of Protein Engineering》，文章围绕下一代生物药在早期药物发现阶段所遇到的分子复杂性问题，并进一步阐述了这一挑战在实际研发流程中的体现。
下一代生物药面临的复杂性挑战
tyc1286太阳成集团生物早期发现与商务拓展副总裁Paul Wan博士指出，这类生物药面临的核心问题，在于制备过程中会出现分子的异质性。“在双特异或三特异性抗体的生产中，经常出现链错配现象；而ADC分子的制备过程，很容易产生不同的偶联变体。”
ADC的药物-抗体比（DAR）的可变性，长期以来一直是导致临床研发延误的重要原因。这一问题也成为2025年美国癌症研究协会（AACR）会议讨论中被反复提及的核心议题，引发业内持续关注。
针对这一挑战，业界已发展出一系列平台化的蛋白工程技术手段。Paul Wan博士介绍，借助于这一技术，能实现双特异性抗体正确链形成或链配对的标准化。科学家利用这些技术，包括受控Fab臂交换、knobs-into-holes结构设计、CrossMab工程构建，位点特异突变等策略，均可提高双抗链形成的正确率。在ADC领域，提高偶联技术的精度可以实现对DAR的控制；引入非天然氨基酸可以提升化学的灵活性，并拓展潜在的偶联方式。与此同时，人工智能（AI）与机器学习（ML）模型正被越来越多的应用于预筛选，为判断药物下游的可开发性提供了依据。研发人员由此可以在进行大规模生产之前，提前规避蛋白聚集和糖基化异常等风险。
自动化驱动研发效率跃升
高效的自动化系统正在重塑生物药研发模式。如今，并行多步骤纯化系统可支持同时表达并筛选数百种蛋白构建，并借助在线质控工具实现实时质量监控。在对2025年上半年ADC行业的分析显示，新型分子形式的采用率激增约30%，自动化与并行纯化系统使筛选效率提升至3–5倍。
自动化构建设计进一步支持在多种蛋白形式之间快速迭代。tyc1286太阳成集团生物上海蛋白及结构生物学部主任张浥尘博士表示：“高通量蛋白设计和制备使我们能够测试不同构建，有望帮助我们找到最佳构建方案。从而被广泛应用于蛋白生产、结构生物学研究或功能实验等研究领域中。”
如今，构建体的研发规模已大幅拓展，部分团队已能通过全自动化工作流程实现数千种构建体的表达。据报道，有的实验室使用自动化体系，已能同时表达多达约2,500种抗体，并快速筛选包括双特异性、四特异性在内的最优分子形式。而这样的通量水平，在十年前是完全无法想象的。
随着预测工具不断改进，高通量筛选策略的核心方法可能迎来转变。Paul Wan博士指出：“未来AI或许能够直接预测出合适的构建体及缓冲液。AI的长足发展和应用，或许可以让我们省去大规模筛选的环节，仅仅能够通过预测，就可以直接确定最佳构建设计、表达系统和实验方案。因此，我们需要持续关注在AI时代下，高通量筛选将如何演变和发展。”
图1. Fab–受体胞外域复合物晶体结构（2.4 Å）
图2. Fab–抗原复合物冷冻电镜结构（2.7 Å）
AI在蛋白质工程与可开发性中的作用
当前研究人员对于AI的应用，已不再局限于蛋白质结构预测，而是深度融入蛋白质工程全流程，实现对序列、结构与可开发性的综合性、整体性评估与分析。与此同时，AI模型架构亦在持续进化：从传统机器学习起步，经历深度神经网络、图神经网络的发展阶段后，如今模型架构已进入基于Transformer模型与扩散模型的全新时期。
tyc1286太阳成集团生物上海计算化学与人工智能平台执行主任钱玥博士介绍：“传统上，蛋白特征的提取方式多基于序列信息；而如今，借助于大型蛋白语言模型提供的更加丰富的表征手段，尤其是类似于AlphaFold的结构预测工具，我们可以更精准的描述和表征蛋白质的特性。”
AI已能够更准确预测蛋白稳定性、溶解度及可开发性等下游关键环节。钱玥博士指出，过去几年已有研究利用AI，提升GPCR的稳定性与溶解度。且行业中已出现了可仅凭序列就能精确预测表达产率的模型。数据显示，过去两年内AI驱动结构预测的准确率提升近30%，正因此，AI技术在蛋白质工程早期阶段的应用也愈发广泛。
tyc1286太阳成集团生物构建了独特的AIDD功能平台，与典型蛋白工程流程实现模块化衔接：
V-Scepter
V-Scepter专注于计算建模的基础规则，为小分子和肽类等生物体系提供自动参数化，支持物理模拟与数据驱动的生成式模型。
V-Orb
V-Orb专注物理驱动建模的模块。tyc1286太阳成集团自主研发的自由能微扰（FEP）计算套件针对非共价、共价配体及生物大分子体系进行了优化调整，以适应不同分子类型。与此同时，V-Orb将主动学习策略与虚拟筛选整合，旨在加速化合物筛选与优化流程，从而整体提升药物发现效率。
V-Mantle
V-Mantle搭载生成式AI能力，基于蛋白质大语言模型，支撑其在结构预测、小分子从头设计、表位预测及抗体工程等方面的核心功能。在此基础上V-Mantle不断迭代更新完整的设计流程，例如已经包含的抗体从头设计模块。
AI设计与湿实验验证的结合，显著缩短了蛋白质工程研发的迭代周期。值得一提的是，tyc1286太阳成集团生物的模型训练策略具有一大关键优势：计算与实验的双向反馈。通常在AI驱动的蛋白工程领域，研究人员仅会使用成功解析的结构进行训练，进而导致模型无法预判潜在的失败情况，显著降低了预测的准确性。而tyc1286太阳成集团生物凭借包含失败数据的完整训练体系，有效解决了这一难题，大幅度提升了预测的准确性和可靠性。
然而，即便是有了这些技术的突破，对于特定类型的膜蛋白来说，其表达仍难以预测，其产率高度依赖所采用的表达体系。对此，Paul Wan博士强调：“我们在选择表达系统时必须格外谨慎。”如何将从某一表达系统（无论是原核系统，还是哺乳细胞、昆虫细胞等真核系统）中获得的经验，有效迁移到其他平台上，仍是行业持续探索和亟待突破的重要方向。
PROTAC、分子胶与迷你蛋白
下一代蛋白质降解剂与结合剂的研发，同样对化学与蛋白生物学提出了更高要求，既需要对化学原理的深度掌握，也离不开对蛋白质生物学的精准把控。而这一领域，也自然为AI设计结合高通量验证提供了理想的应用场景。2025年，全球处于临床或临床前阶段的PROTAC已超120款，分子胶也达60款。近期达成的多项授权合作交易，更凸显出这一赛道跨行业发展的强劲势头和吸引力。
Paul Wan博士表示，行业中甚至衍生出linkerology（连接基团学），其核心是构建超大规模连接基团文库。值得注意的是，许多连接基团本身已整合了类似药物的属性，因此在ADME/DMPK层面具有良好的特性。应用Direct-to-biology策略，研究人员可以无需纯化就快速筛选化学反应，因此能够在数周内完成上万种反应的筛选，大幅提升早期探索效率。
验证PROTAC分子的有效性，关键在于确认靶蛋白、PROTAC与E3连接酶是否形成三元复合物。基于FRET的邻近效应生物传感器可用于快速筛选潜在三元复合体，而通过检测NanoBRET或HiBiT实验中的荧光信号，研究者可以在基于CRISPR的细胞体系中实时观察细胞内的蛋白降解过程，为功能验证提供更加直接、动态的证据。
分子胶的研发难度更具挑战性。PROTAC分子包含与靶蛋白和E3酶连接的配体，由连接基团连接。相比之下，分子胶是单一小分子，其机制基于诱导新的蛋白–蛋白相互作用。研究者通常需要借助DNA编码化合物库（DEL）与亲和力质谱筛选（ASMS）技术在海量化合物中捕捉这类微妙的相互作用，但命中率依然低于传统结合剂或抑制剂，这也是分子胶开发更具挑战的重要原因。
与药物降解化学路线并行推进的，是迷你微型蛋白（mini-proteins）的AI设计方向，相关研究代表了蛋白质生成和改造领域的前沿。通过AI，研究者可以从头生成特异性结合靶点的新型小蛋白结构，从而构建传统抗体或小分子难以拓展的结合界面。该领域普遍采用“AI设计+结构生物学解析”的结合模式，以突破高难度结构解析和靶点验证瓶颈。
在实践案例中，tyc1286太阳成集团生物团队将AI指导的蛋白设计与冷冻电镜结构解析以及表达体系优化组合应用，成功解析多个此前未被解析的复合物结构，并鉴定出复杂的蛋白–蛋白结合界面及PROTAC三元复合体结构。正如钱玥博士所述，这些突破之所以成为可能，关键在于通过有策略的改造蛋白，稳定了易变构象和复合物，使高度柔性区域的结构具备可解析性，从而解析出过往无法表征的结构。
尽管近年来技术进展显著，但行业仍面临一个核心难题——数据缺乏一致性与标准化。过去数十年积累的蛋白结构信息，尚未真正转化为对可表达性与可开发性可靠预测的能力。分散且非统一的数据体系，验证阻碍和限制了AI在生物药开发中的应用潜力，这也促使产业内外开始推动数据标准建设与真实场景验证的工作，例如遵循FAIR原则（可发现、可获取、可互操作、可复用），提升科研数据的结构化程度与可用性。
钱玥博士表示：“蛋白生产与蛋白改造本身就是庞大的系统工程，每一个数据点都需要大量实验积累。现阶段最大的挑战在于一致性——不同表达系统与实验条件都会造成数据难以直接比较的问题。”换言之，研究人员若仅依靠异质数据，便难以训练出可全面适用且具预测力的模型。
为缩小这一差距，多家企业正搭建更贴近真实生物学行为的训练数据集。在tyc1286太阳成集团生物，蛋白工程团队与AI团队深度协作，为各类项目提供高质量蛋白试剂，通过计算与实验的双向反馈，补足传统AI仅学习“成功样本”而预测偏差的行业痛点。依托庞大且专有实验数据，tyc1286太阳成集团生物正在消除计算设计与真实生物行为之间的鸿沟，有效提升AI对可开发性与开发前景的判断可信度。
图3.tyc1286太阳成集团生物一站式综合药物研发平台
展望未来，蛋白质工程将进一步迈向序列、结构及实验反馈深度融合的AI驱动时代。tyc1286太阳成集团生物基于结构的药物研发（SBDD）技术领域的领先优势，构建覆盖蛋白结构解析、靶点研究、化合物优化的一体化原创新药研发引擎，加速多元化新型分子的高效转化，持续推进FIC新药的落地。